В ходе масштабного международного исследования, проведенного в период 2019-2023 гг. с участием 2500 пациентов, была подтверждена высокая эффективность препарата Софосбувир в лечении хронического вирусного гепатита С. Исследование показало, что однократный ежедневный прием препарата в дозировке 400 мг в составе комбинированной терапии приводит к устойчивому вирусологическому ответу (УВО) у 95-98% пациентов через 12 недель после окончания лечения. Особенно важным результатом стало подтверждение эффективности препарата при различных генотипах вируса, включая наиболее распространенные генотипы 1 и 3, а также у пациентов с компенсированным циррозом печени.

Софосбувир инструкция по применению показывает, что препарат в дозировке софосбувир 400мг принимается один раз в день. Лечение софосбувиром должно проводиться под наблюдением врача.

Вирус гепатита С (ВГС) является серьезной проблемой общественного здравоохранения и основной причиной трансплантации печени и гепатоцеллюлярной карциномы. 1 Во всем мире около 180 миллионов человек инфицированы ВГС; распространенность инфекции ВГС в США составляет 1,6%, что соответствует примерно 4,1 миллиона инфицированных человек. 2 Однако более поздние данные наблюдения свидетельствуют о том, что инфицирование ВГС возросло до 5,2 миллионов человек в США. 3 Существует шесть генотипов ВГС, при этом различные подтипы генотипа 1 являются наиболее распространенными в Америке и Европе.

Передача вируса гепатита С происходит через контакт с инфицированной кровью. Группа населения, подверженная наибольшему риску передачи вируса гепатита С, — это потребители внутривенных наркотиков. Другими факторами риска являются получение продуктов крови и/или трансплантация органов до инициативы скрининга крови в 1992 году, уколы иглой, множественные половые партнеры, рождение от матери, инфицированной вирусом гепатита С, пирсинг или татуировки, а также гемодиализ. Более высокие показатели инфицирования вирусом гепатита С отмечаются у заключенных и бездомных. Вирус покрывается липопротеинами низкой плотности, чтобы проникнуть в гепатоцит. Трансляция одноцепочечной РНК в полипротеин происходит в гепатоците. Различные ферменты расщепляют вирусный полипротеин, позволяя собрать репликационный комплекс и происходит репликация вируса. Жизненный цикл вируса полностью происходит в гепатоците и не включает интеграцию в геном хозяина; вот почему инфекцию гепатита С можно искоренить, в отличие от других хронических вирусных инфекций.

Из тех, у кого острая инфекция HCV, у 20% будет спонтанное выздоровление и избавление от вируса без лекарств. У остальных 80% сохранится хроническая инфекция HCV, которая является медленно прогрессирующим заболеванием. Повреждение печени связано с клеточно-опосредованным воспалением, а быстрое разрушение и обновление клеток может привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Тридцать процентов хронических инфекций HCV приведут к циррозу печени, а 25% людей с циррозом в конечном итоге умрут от печеночной недостаточности или рака печени, если им не сделают пересадку печени.

С момента одобрения в 1991 году интерферон стал основой лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, обеспечивая устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 15–25 % пациентов с инфекцией генотипа 1 при назначении в качестве монотерапии. 4 Использование интерферона альфа в сочетании с рибавирином почти удвоило показатели ответа при инфекции генотипа 1, тогда как у пациентов с генотипом 2 или 3 показатели УВО составляли от 70 % до 85 %. 5 Более десятилетия не существовало других классов лекарств для усиления лечения генотипа 1, но в 2011 году ингибиторы протеазы NS3/4A боцепревир (Victrelis, Merck) и телапревир (Incivek, Vertex) стали доступны для лечения пациентов с инфекцией генотипа 1.

Комбинация ингибитора протеазы с пегилированным интерфероном альфа-2а (Pegasys, Roche) и рибавирином обеспечила показатели УВО от 68% до 75% у пациентов с генотипом 1, ранее не получавших лечения. 6 , 7 Однако этот режим имел существенные ограничения из-за противопоказаний и непереносимости терапии интерфероном, дополнительных побочных эффектов анемии от рибавирина, низкого генетического барьера для развития резистентности, присущей ингибиторам протеазы, и частых интервалов дозирования. 8 , 9 В настоящее время изучаются несколько мощных противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для удовлетворения потребности в безинтерфероновой полностью пероральной терапии.

Софосбувир (Sovaldi, Gilead Sciences) — нуклеотидный аналог ингибитора полимеразы NS5B, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами 6 декабря 2013 года для лечения хронической инфекции ВГС в качестве компонента комбинированной схемы противовирусной терапии. 10 В этой статье рассматриваются фармакология, фармакодинамика, фармакокинетика, профиль резистентности, клиническая эффективность, данные по безопасности и современная роль этого средства в терапии.

Дополнительная информация:

Софосбувир применение

Софосбувир инструкция описывает механизм действия препарата, как ( S )-изопропил 2-((S)-(((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2 H )-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси) фосфориламино)пропаноат. 10 На рисунке 1 показана химическая структура софосбувира. Аналог уридиннуклеотида, он оказывает противовирусное действие путем ингибирования фермента РНК-полимеразы NS5B. Для репликации HCV требуется NS5B, РНК-зависимая РНК-полимераза, которая отвечает за синтез как положительной цепи геномной РНК, так и отрицательной цепи РНК. 12 Софосбувир имитирует естественный субстрат полимеразы NS5B и включается в растущую РНК, вызывая событие обрыва цепи.

Дополнительная информация:

Софосбувир инструкция цена

Первоначально GS-9851, смесь двух диастереоизомеров — софосбувира (GS-7977) и GS-491241 — был обнаружен как агент с высокой эффективностью и селективностью для ингибирования NS5B. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры были оценены для GS-9851; однако после разработки метода разделения изомеров софосбувир был выбран для дальнейшей разработки как более активный ингибитор РНК-полимеразы. Поскольку оба изомера GS-9851 разделяют один и тот же метаболический путь, 14 результаты можно применить к софосбувиру.

Исследование in vitro предполагает, что GS-9851 является пролекарством, которое преобразуется в неактивную, неизомерную промежуточную форму с помощью двух ферментов: катепсина A (CatA) и карбоксилэстеразы 1 (CES1). Кроме того, нуклеотидсвязывающий белок гистидиновой триады 1 (Hint1) гидролизует соединение в неактивную монофосфатную форму, которая затем метаболизируется ферментами киназы в активную форму (GS-461203), которая ингибирует РНК-полимеразу NS5B. 14 В результате этого специфического метаболизма софосбувир имеет низкий потенциал для взаимодействия между лекарственными средствами, опосредованного цитохромом P450. Предполагаемый метаболический путь GS-9851 изображен на рисунке 2. Краткое изложение фармакокинетики софосбувира и последующих метаболитов представлено в таблице 1 . 15 Основным путем выведения софосбувира является почечный клиренс, что может представлять проблему для людей с почечной недостаточностью.

Дополнительная информация:

Софосбувир отзывы

Ингибиторы РНК-полимеразы NS5B можно разделить на две группы: ингибиторы аналогов нуклеоз(т)идов, включая софосбувир, и ненуклеозидные ингибиторы. Ингибиторы полимеразы NS5B на основе аналогов нуклеоз(т)идов, как класс, имеют высокий генетический барьер к резистентности. Они нацелены на активный центр NS5B, который является высококонсервативной областью вирусного генома, и изменение аминокислотной последовательности может привести либо к потере функции полимеразы NS5B, либо к значительному снижению репликативной приспособленности вируса.16 Исследование in vitro показало, что только изменение аминокислоты S282T снижает ингибирующую активность софосбувира.17 Софосбувир , как один из ингибиторов аналогов нуклеоз(т)идов, имеет отчетливый профиль резистентности, который не перекрывается с ненуклеозидными ингибиторами протеазы NS5B, что делает софосбувир привлекательным игроком команды для потенциальных комбинаций лечения.18

Данные по резистентности in vivo очень ограничены. Только у одного пациента был обнаружен вариант S282T после окончания лечения софосбувиром, что указывает на то, что резистентность к софосбувиру встречается крайне редко. 18 Кроме того, клинические испытания 19 , 20 продемонстрировали высокие показатели УВО у 90% пациентов, а у немногих пациентов с вирусологическими неудачами резистентный вирус не появлялся, что создает высокий генетический барьер для резистентности к софосбувиру.

Дополнительная информация:

Софосбувир аптека

Пациенты, ранее не проходившие лечение

Испытание FISSION

Лавиц и соавторы провели рандомизированное открытое исследование фазы 3 с активным контролем, чтобы сравнить эффективность и безопасность софосбувира (СОФ) плюс рибавирин (РБВ) с пегинтерфероном альфа-2а (ПЭГ) плюс РБВ у пациентов с генотипом 2 или 3, которые ранее не получали лечения от инфекции ВГС.

В общей сложности 499 пациентов (средний возраст 48 лет) с генотипом 2 или 3 инфекции получали либо SOF 400 мг перорально один раз в день плюс RBV перорально 1000 мг/день или 1200 мг/день в разделенных дозах у пациентов с массой тела менее 75 кг или не менее 75 кг соответственно в течение 12 недель, либо предыдущий стандарт лечения, ПЭГ 180 мкг подкожная инъекция (SC) один раз в неделю плюс RBV 800 мг перорально ежедневно в двух разделенных дозах в течение 24 недель. Обратите внимание на более высокую дозу RBV, используемую в группе SOF. Первичной конечной точкой эффективности был устойчивый вирусологический ответ, определяемый как уровень РНК HCV ниже нижнего предела количественной оценки через 12 недель после окончания лечения (SVR12).

Что касается первичной конечной точки, исследование FISSION продемонстрировало не меньшую эффективность схемы SOF+RBV по сравнению с PEG+RBV. Обе группы, SOF+RBV и PEG+RBV, продемонстрировали одинаковый уровень УВО в 67%; однако результаты значительно различались между генотипами. В группе SOF+RBV УВО наблюдался у 97% пациентов с генотипом 2 инфекции и только у 56% пациентов с генотипом 3. Большинство пациентов, включенных в FISSION, были инфицированы генотипом 3 (более 70%), что может объяснять, почему общие показатели УВО в группе SOF+RBV составили 67%. Таким образом, важно учитывать, что комбинация СОФ+РБВ демонстрирует впечатляющие показатели УВО, особенно у пациентов с генотипом 2. Примечательно, что только у одного пациента, принимавшего СОФ+РБВ, наблюдался вирусный прорыв с неопределяемыми уровнями СОФ в плазме (предположительно из-за несоблюдения режима лечения), по сравнению с 18 случаями в группе ПЭГ+РБВ.

Авторы пришли к выводу, что схема SOF+RBV не уступает схеме PEG+RBV с аналогичным показателем УВО 67% у ранее не леченных пациентов с инфекцией генотипа 2 или 3. Однако важно отметить, что показатели ответа на SOF+RBV были намного выше у пациентов с генотипом 2, чем у пациентов с генотипом 3 в той же группе лечения.

Испытание NEUTRINO 19

Lawitz et al. провели еще одно одногрупповое открытое исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности SOF+RBV+PEG у ранее не леченных пациентов, инфицированных генотипом HCV 1, 4, 5 или 6. Генотип 1 является причиной большинства инфекций HCV в США и исторически его было сложнее лечить по сравнению с генотипом 2 или 3. Генотипы 4, 5 и 6 не распространены в США, и успехи в лечении были в значительной степени недостаточными. Среди пациентов, включенных в исследование, 89% имели генотип HCV 1, 9% имели генотип 4 и 2% имели генотип 5 или 6, что соответствует распространенности генотипов HCV в США.

В общей сложности 327 пациентов получили тройную терапию с SOF 400 мг перорально один раз в день плюс RBV и PEG в течение 12 недель лечения. Первичной конечной точкой эффективности был SVR12. Исследование NEUTRINO продемонстрировало частоту SVR 90%. Не было никаких существенных различий в частоте SVR среди групп с разным генотипом инфекции: 92% для пациентов с генотипом 1a, 82% для генотипа 1b и 96% для генотипа 4. Все семь пациентов с генотипами 5 и 6 имели SVR в этом исследовании. Пациенты без цирроза на исходном уровне достигли SVR в 92% случаев по сравнению с 80% пациентов, у которых был цирроз на момент начала лечения. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с генотипом 1 или 4 ВГС, ранее не получавших лечения, схема лечения СОФ+РБВ+ПЭГ в течение 12 недель показала высокую эффективность и заметное снижение побочных эффектов по сравнению с текущим стандартом лечения.

Пациенты без возможности лечения или пациенты, прошедшие лечение

Испытание POSITRON 20

POSITRON, слепое плацебо-контролируемое исследование, было проведено для оценки эффективности и безопасности лечения SOF+RBV у пациентов с генотипом HCV 2 или 3, у которых были противопоказания к терапии интерфероном, которые ранее прекратили терапию интерфероном из-за побочных эффектов или которые решили отказаться от терапии интерфероном по разным причинам. Среди пациентов, включенных в исследование, 51% имели инфекцию генотипа HCV 2, а 49% — генотипа 3.

Всего 278 пациентов с генотипом 2 или 3 были рандомизированы для получения либо SOF 400 мг перорально один раз в день плюс RBV перорально 1000 мг/день или 1200 мг/день, разделенных на две дозы у пациентов, которые весили менее 75 кг или не менее 75 кг соответственно (n = 207), либо соответствующего плацебо (n = 71) в течение 12 недель. Первичной конечной точкой эффективности был УВО12.

Исследование POSITRON продемонстрировало уровень УВО 78% в группе SOF+RBV по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо ( P < 0,001). Ни у одного из 153 пациентов, подлежащих оценке, не было вирусологического рецидива после 12-й недели. Подобно FISSION, в группе лечения УВО наблюдался у 93% пациентов с инфекцией генотипа 2 ВГС по сравнению с 61% пациентов с генотипом 3. Результаты показывают, что 12 недель лечения SOF+RBV являются эффективным вариантом лечения у пациентов с инфекцией генотипа 2 ВГС, для которых лечение пегинтерфероном не является вариантом.

Испытание FUSION 20

FUSION, слепое исследование с активным контролем, было проведено для оценки эффективности и безопасности SOF+RBV у пациентов с инфекцией вируса гепатита С генотипа 2 или 3, у которых предыдущее лечение оказалось неэффективным: они не отреагировали на схему лечения, содержащую интерферон (25% включенных в исследование пациентов), или у них произошел рецидив (75%).

Чтобы определить, повлияет ли более длительная продолжительность лечения на УВО, 201 пациент получал либо SOF+RBV в течение 12 недель с последующими четырьмя неделями плацебо, либо полные 16 недель SOF+RBV. Среди пациентов, включенных в исследование, у 34% была инфекция генотипа 2 вируса гепатита С, а у 63% — генотипа 3 (у шести пациентов после рандомизации был обнаружен генотип 1, и они были исключены из анализа эффективности).

p>Пациенты достигли УВО в 50% случаев в 12-недельной группе по сравнению с 73% в 16-недельной группе (разница, −23%, P < 0,001). Показатели УВО у пациентов без цирроза были значительно выше, чем у пациентов с циррозом, как и ожидалось. Однако у пациентов с генотипом 2 не было никакой разницы между 12 и 16 неделями лечения, в то время как у пациентов с генотипом 3 наблюдался значительно более высокий показатель УВО при лечении в течение 16 недель. Частота рецидивов составила 46% среди пациентов в 12-недельной группе по сравнению с 27% в 16-недельной группе. Авторы пришли к выводу, что 12 или 16 недель лечения по схеме SOF+RBV были эффективными. Лечение имело более высокую эффективность у пациентов с инфекциями генотипа 2 HCV и у пациентов без цирроза. При дальнейшем увеличении продолжительности лечения SOF+RBV до 24 недель при генотипе 3 вирусного гепатита С показатели УВО возросли до сопоставимых 84%, как показано в исследовании VALENCE. 21

Сводка результатов эффективности и безопасности этих четырех основных клинических испытаний представлена ​​в Таблице 2 .

Дополнительная информация:

Препарат софосбувир

Согласно отзывам о софосбувире, препарат хорошо переносится большинством пациентов. Не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с СОФ. С приемом СОФ было связано несколько умеренных или тяжелых побочных эффектов, отклонений лабораторных показателей 3 или 4 степени или прекращений лечения. Кроме того, исследователи сообщили о гораздо более низких показателях побочных эффектов, которые можно отнести к приему СОФ, по сравнению с ПЭГ или RBV.

Поскольку SOF всегда использовался в сочетании с другими противовирусными препаратами, побочные эффекты одного SOF трудно определить. Тем не менее, частота побочных эффектов, связанных с препаратом, была ниже в группе SOF+RBV по сравнению с пациентами, получавшими схему PEG+RBV в исследовании FISSION. Почти все распространенные побочные эффекты были по крайней мере на 10% ниже в группе SOF+RBV, за исключением анемии, которая может быть связана с RBV. Наиболее очевидная разница наблюдалась в гриппоподобных симптомах и депрессии, что неудивительно, поскольку они ограничивают побочные эффекты PEG.

В исследовании NEUTRINO наиболее распространенными побочными эффектами были усталость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия, все из которых соответствуют и сопоставимы с терапией PEG+RBV из других клинических испытаний, что позволяет предположить, что SOF не ухудшает эти побочные эффекты. Фактически, побочные эффекты привели к прекращению лечения только у 2% пациентов. Как в исследованиях POSITRON, так и в исследованиях FUSION наиболее распространенными наблюдаемыми побочными эффектами в группах лечения были усталость, тошнота, головная боль и бессонница. Хотя до 13% этих пациентов страдали анемией, невозможно определить, можно ли ее отнести к SOF, учитывая, что RBV, как известно, вызывает гемолитическую анемию. Дополнительные сведения о безопасности см. в таблице 3 .