Эффективность 12-недельной схемы лечения на основе велпатасвира и софосбувира у пациентов с легким фиброзом, не получавших лечения по ВГС: метаанализ

Введение:

В литературе систематические данные о лечении фиксированной комбинацией софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель у пациентов с положительным результатом на анти-HCV/HCV RNA, с легким фиброзом и без предшествующего лечения без интерферона скудны. Был проведен метаанализ для оценки эффективности комбинации велпатасвира и софосбувира у этих пациентов.

Методы:

В метаанализ были включены все рандомизированные и нерандомизированные исследования, в которых изучалась частота устойчивого вирусологического ответа на софосбувир плюс велпатасвир без рибавирина в течение 12 недель у пациентов, ранее не получавших терапию ПППД и имеющих фиброз F0-F2 или F0-F3.

Полученные результаты:

В общей сложности 16 исследований с участием 4907 субъектов соответствовали критериям включения и были включены в этот метаанализ. Распространенность УВО при приеме софосбувира и велпатасвира составила 98% (95% ДИ 96-99%) у 4907 субъектов без цирроза. Распространенность УВО была схожей, учитывая 9 клинических исследований и 7 исследований в реальных условиях (98%, ДИ 95%: 96-99% и 98%; ДИ 95%: 96-99% соответственно). Учитывая 4 исследования с участием 1371 субъекта без выраженного фиброза печени, распространенность УВО также была высокой [96% (95% ДИ: 94-98%)]. Данные указывают на распространенность УВО в диапазоне от 95 до 100% в зависимости от различных генотипов HCV.

Заключение:

Терапевтический режим софосбувира и велпатасвира оказался высокоэффективным у пациентов с вирусным гепатитом С без прогрессирующего заболевания печени, ранее не получавших схему лечения прямыми прямыми антиретровирусными препаратами, независимо от различных генотипов вирусного гепатита С.

Ключевые слова: велпатасвир, софосбувир, гепатит С, легкий фиброз, инфекция ВГС, начальный фиброз.

1. Введение

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, во всем мире 71 миллион человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) и более 399 000 человек ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с ВГС.

С 2014 года схемы без интерферона, которые объединяют несколько классов противовирусных препаратов прямого действия (DAA), улучшили частоту ответа и переносимость. В настоящее время, благодаря высокому и быстрому эффекту схемы DAA, схемы без интерферона обеспечивают устойчивый уровень вирусологического ответа на 12 неделе (SVR12) около 95%, даже у пациентов с запущенными заболеваниями печени.

Среди ПППД ингибитор нуклеотида NS5B (софосбувир) эффективен против всех генотипов ВГС с благоприятным профилем безопасности и низким риском развития резистентности; велпатасвир является ингибитором белка NS5A ВГС с мощной активностью против всех генотипов ВГС. Несколько рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) оценили эффективность этой комбинации (софосбувир плюс велпатасвир) с рибавирином или без него при лечении различных генотипов ВГС, показав высокую эффективность. Таким образом, пациенты, ранее не проходившие лечение и прошедшие лечение, инфицированные различными генотипами ВГС, без цирроза или с компенсированным (класс А по Чайлд-Пью) циррозом, могли лечиться комбинацией фиксированной дозы софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель

В литературе имеется мало данных об эффективности этой комбинации у субъектов без прогрессирующего заболевания печени, когда рибавирин не показан, особенно в реальных условиях. Таким образом, был проведен метаанализ для оценки эффективности комбинации велпатасвира и софосбувира без рибавирина в течение 12 недель, оцененной как устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе после прекращения терапии у анти-HCV/HCV RNA положительных субъектов без прогрессирующего фиброза и не имевших опыта лечения без интерферона.

2. Материалы и методы

2.1. Стратегия поиска и критерии отбора
Настоящий систематический обзор и метаанализ были проведены в соответствии с рекомендациями Предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) и Метаанализа наблюдательных исследований в эпидемиологии (MOOSE).

Два исследователя (LO и AR) провели комплексный компьютеризированный поиск литературы для выявления оригинальных отчетов с использованием MEDLINE и библиотеки Кокрейна с января 2015 г. по март 2019 г., используя как терминологию медицинских предметных рубрик (MeSH), так и соответствующие ключевые слова для строк поиска, чтобы найти статьи, в которых анализировалась эффективность комбинации велпатасвира и софосбувира у пациентов с положительным результатом теста на анти-HCV/HCV РНК без цирроза и выраженного фиброза, а также ранее не получавших схему лечения без интерферона.

Для поиска исследований использовались следующие элементы: «Velpatasvir», «HCV-инфекция», «HCV-гепатит». Кроме того, списки ссылок всех исследований, соответствующих критериям включения, исключенных исследований и опубликованных обзорных статей были вручную просмотрены для выявления любых других исследований, которые могли бы заслуживать включения.

Все включенные исследования должны были соответствовать следующим характеристикам и критериям включения: (а) они представляли оригинальные данные рандомизированных или нерандомизированных исследований; (б) они исследовали эффективность софосбувира и велпатасвира без рибавирина в течение 12 недель у пациентов без цирроза или выраженного фиброза, ранее не получавших терапию ПППД; (c) идентифицировали фиброз по гистологии печени в соответствии с оценкой Metavir (оценка F0-F3 для пациентов без цирроза и F0-F2 для пациентов без выраженного фиброза) или Fibroscan (транзиентная эластография-TE меньше12,5 Па для пациентов без цирроза и TE меньше9,5 для пациентов без выраженного фиброза) или FIB-4 (оценка меньше3,25 для пациентов без цирроза и меньше1,45 для пациентов без выраженного фиброза) или APRI (оценка меньше1 для пациентов без цирроза и меньше0,70 для пациентов без выраженного фиброза) или Fibro-test (оценка меньше0,75 для пациентов без цирроза и меньше0,58 для пациентов без выраженного фиброза); (d) сообщили о первичных результатах, четко определенных как устойчивый вирусологический ответ 12 (УВО), неопределяемая РНК ВГС через 12 недель после завершения терапии; (e) были доступны в виде полнотекстовой рукописи; (f) были написаны на английском языке, и (g) были опубликованы в Интернете и проиндексированы до марта 2019 года. Критериями исключения из метаанализа были: (a) метаанализы, письма, обзоры, рефераты совещаний или редакционные комментарии; (b) исследования с использованием рибавирина; (c) исследование пациентов с прогрессирующим фиброзом печени или циррозом не сообщало отдельных данных для легкого фиброза. Если более чем одна публикация касалась одной и той же популяции пациентов и предлагала одинаковые сообщения о результатах, в анализ включалась только самая последняя или самая полная статья.

Извлечение данных

Два рецензента (LO и AR), работая независимо, извлекли данные, используя стандартный протокол и форму сбора данных в соответствии с критериями включения. Следующая соответствующая информация была собрана из каждой статьи, отобранной в соответствии с критериями включения: фамилия первого автора, год публикации, страна, в которой проводилось исследование популяции, дизайн исследования, размер выборки, характеристики участников (возрастной диапазон, пол), генотип вируса гепатита С, тип методов, используемых для определения стадии заболевания печени, достижение УВО в зависимости от стадии заболевания печени (пациенты без цирроза или с запущенным заболеванием печени). Расхождения между этими рецензентами были разрешены путем обсуждения. С соответствующим автором связывались по электронной почте, если представление данных было неполным или если было необходимо разрешить очевидный конфликт или несоответствие в статье.

Статистический анализ

Мы оценили частоту УВО при применении комбинации велпатасвира и софосбувира у пациентов с положительным результатом на анти-HCV/РНК HCV без цирроза и выраженного фиброза, ранее не получавших схему лечения без интерферона, на основе данных всех соответствующих исследований с 95% доверительными интервалами (ДИ).

Статистическая неоднородность между исследованиями, включенными в метаанализ, оценивалась с помощью теста Кохрана Q, а доля общей вариации в оценках исследований из-за неоднородности была количественно определена с помощью статистики I 2. Значения I 2 между 25% и 49% указывали на низкую неоднородность, между 50% и 75% указывали на умеренную неоднородность, а значение I 2 75% или выше указывало на высокую неоднородность ( 4 ). Для неоднородности пороговое значение p менее 0,1 считалось статистически значимым. Метод Мантеля-Хензеля для модели с фиксированными эффектами применялся при отсутствии гетерогенности между исследованиями ( Q -статистика: p >0,1 и I 2 <50%) ( 5 ), в противном случае использовался метод ДерСимониана и Лэрда для модели со случайными эффектами, если была обнаружена существенная гетерогенность ( Q -статистика: p <0,1 или I 2 >50%) ( 6 ). Анализы подгрупп дополнительно проводились на основе типа включенного исследования (клинические исследования против исследований в реальных условиях) и генотипа ВГС (генотип ВГС 1, 2 или 3 r 6). Потенциальная систематическая ошибка публикации оценивалась путем визуального осмотра воронкообразных диаграмм Бегга ( 6 ). Двустороннее значение p менее 0,05 считалось статистически значимым. Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения Stata/IC, версия 15.1 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Все 6453 пациента, включенных в исследование, получали лечение софосвувиром (400 мг/день) плюс велпатасвир (100 мг/день) в течение 12 недель без рибавирина, за исключением 54 пациентов, у которых применялся рибавирин ( 8 ).

Данные указывают на распространенность УВО 99% (95% ДИ: 97-100%) в 3 исследованиях, в которых приняли участие 352 пациента с генотипом ВГС 1 , 95% (95% ДИ: 94-96%) в 2 исследованиях , в которых приняли участие 1940 пациентов с генотипом 2 ВГС, 96% (95% ДИ: 93-99%) в 6 исследованиях, в которых приняли участие 1431 пациент с генотипом 3 вируса гепатита С и 100% (95% ДИ: 98-100%) в 3 исследованиях , в которых приняли участие 96 пациентов с генотипом 6 вируса гепатита С.

Обсуждение

Комбинация софосбувира и велпатасвира является мощным пангенотипическим режимом с высоким генетическим барьером против возникновения резистентной замены (RAS) и, следовательно, с высоким уровнем УВО независимо от генотипов HCV. Более того, эта комбинация имеет оптимальный профиль безопасности, даже для пациентов, трудно поддающихся лечению, таких как декомпенсированные циррозные пациенты ( 2 , 3 ). Однако в литературе мало данных о пациентах с начальным фиброзом, особенно из реального опыта.

Данные нашего метаанализа проанализировали эффективность схемы приема одной таблетки софосбувира плюс велпатасвир без рибавирина у наивных пациентов с хронической инфекцией ВГС и легким фиброзом, показав, что она высокоэффективна у пациентов с хроническим ВГС без цирроза (уровень УВО12 = 98%) и у пациентов с ВГС без выраженного фиброза печени (уровень УВО12 = 96%). Кроме того, очень интересно отметить, что согласно нашему исследованию распространенность УВО была схожей, учитывая как клинические испытания, так и исследования в реальной жизни (98%, ДИ 95%: 96-99% и 98%; ДИ 95%: 96-99% соответственно). Таким образом, 12-недельная схема приема софосбувира плюс велпатасвира подходит для всех стадий заболевания печени, что также продемонстрировано как данными, представленными в литературе, так и соответствием между результатами клинических исследований и исследованиями в реальной жизни. Пояснение того, что частота УВО была очень высокой также у пациентов с начальным фиброзом и в исследованиях в реальных условиях, представляется важным, учитывая также, что сегодня у большинства пациентов с ВГС, начинающих схему лечения ПППД, не наблюдается прогрессирующего фиброза печени

Оценивая стратификацию данных в соответствии с различными генотипами HCV, распространенность SVR высока и составляет 95-100% также в генотипах HCV, трудно поддающихся лечению, таких как генотипы 1, 3 и 6 с распространенностью SVR 99%, 96% и 100% соответственно, что подтверждает международную литературу по этой теме. Таким образом, режим Sofosbuvir плюс velpatasvir облегчает лечение HCV, поскольку один и тот же график терапии подходит для всех генотипов, независимо от стадии фиброза, что делает его пангенотипическим и панфибротическим режимом. Более того, дозировка в виде одной таблетки один раз в день улучшает приверженность терапии, а отсутствие лактозы и глютена делает его подходящим для пациентов с непереносимостью или аллергией на эти вещества. Учитывая также минимальное взаимодействие лекарственных средств, этот режим можно считать стандартом лечения хронической инфекции ВГС.

Этот метаанализ имеет несколько сильных сторон. Во-первых, была применена комплексная стратегия поиска литературы для минимизации смещения идентификации и отбора, и многие исследования были идентифицированы как оценивающие распространенность УВО у наивных субъектов с хронической инфекцией ВГС без выраженного фиброза, лечившихся софосбувиром плюс велпатасвир без рибавирина в течение 12 недель. Во-вторых, обширный объем рассмотренных данных. В-третьих, в настоящем метаанализе не наблюдалось гетерогенности между исследованиями. Гетерогенность является потенциальной проблемой при интерпретации результатов всех метаанализов, и поиск источников гетерогенности является одной из важнейших целей.

Однако есть некоторые ограничения, которые следует учитывать при интерпретации результатов этого метаанализа. Во-первых, результаты частично основаны на результатах наблюдательных исследований, и поэтому, как и в самих наблюдательных исследованиях, нельзя исключать смещения отзыва и отбора, и невозможно исключить потенциальное смешение различными переменными, связанными с воздействием. Во-вторых, мы не искали неопубликованные исследования, и этот метаанализ включал только исследования, опубликованные на английском языке, и, как и в любом метаанализе опубликованных данных, могла возникнуть публикационная ошибка, поскольку небольшие исследования с нулевыми результатами, как правило, не публикуются, но не было никаких статистических доказательств непубликационной ошибки из-за визуализации воронкообразного графика или из теста Эггера.

Заключение

Терапевтический режим софосбувир плюс велпатасвир был высокоэффективен у пациентов с ВГС без прогрессирующего заболевания печени, не имевших предыдущего режима DAA, независимо от различных генотипов ВГС. Также, учитывая, что эта комбинация является высокобезопасной с очень низкой частотой серьезных побочных эффектов, таких как выявленных как в клинических, так и в реальных исследованиях, ее можно считать терапевтическим режимом, адаптируемым ко всем стадиям заболевания печени , и ее можно считать как пангенотипическим, так и панфиброзным режимом, что подтверждено не только клиническими испытаниями, но и исследованиями в реальной жизни.