Симптомы, о которых сообщают пациенты во время и после противовирусной терапии прямого действия при хроническом гепатите С: исследование PROP UP
Введение:
Всесторонний анализ изменений симптомов и функционирования во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия (DAA) для хронического вируса гепатита С (HCV) не проводился для пациентов, лечившихся в реальных клинических условиях. Мы оценили результаты, сообщаемые пациентами (PRO), в разнообразной когорте пациентов с HCV, лечившихся с помощью обычно назначаемых DAA.
Методы:
PROP UP — это многоцентровое обсервационное исследование в США с участием 1601 пациента с ВГС, получавших лечение с помощью ПППД в 2016–2017 гг. Данные PRO собирались на исходном уровне (T1), на ранней стадии лечения (T2), на поздней стадии лечения (T3) и через 3 месяца после лечения (T4). Средние показатели изменений PRO рассчитывались на основе исходного уровня, а пороговое значение минимально важного изменения (МВИ) было установлено на уровне 5%. Регрессионный анализ исследовал характеристики пациента и лечения, независимо связанные с изменениями PRO во время лечения и после лечения.
Полученные результаты:
Из 1564 пациентов 55% были мужчинами, 39% не были белыми, у 47% был цирроз. Софосбувир/ледипасвир был назначен 63%, софосбувир/велпатасвир — 21%, гразопревир/элбасвир — 11% и паритапревир/омбитасвир/ритонавир+дасабувир — 5%. Во время терапии DAA средние баллы PRO немного улучшились в общей когорте, но не достигли 5% порога МПК. У 21–53% пациентов наблюдалось >5% улучшение PRO, а у 23–36% — >5% ухудшение симптомов. Из 1410 пациентов с поддающимися оценке данными устойчивого вирусологического ответа (УВО) 95% достигли УВО. Среди тех, у кого был УВО, все средние баллы PRO улучшились, при этом порог МПК 5% был достигнут для усталости, нарушения сна и функционального благополучия. Регрессионный анализ выявил подгруппы, определенные по возрасту 35–55 лет, исходным проблемам психического здоровья и большому количеству сопутствующих заболеваний в качестве предикторов улучшений PRO.
Заключение:
В реальных клинических практиках мы наблюдали неоднородный опыт пациентов во время и после лечения DAA. Улучшение симптомов было более выраженным у молодых пациентов, у тех, у кого были исходные проблемы с психическим здоровьем и множественные сопутствующие заболевания.
Краткое содержание:
Пациенты, получавшие противовирусные препараты прямого действия от гепатита С в рамках обычного лечения в нескольких центрах печени в США, в целом не испытывали существенных изменений в исходных симптомах во время лечения. Мы наблюдали полный спектр впечатлений пациентов, некоторые из которых испытывали существенное улучшение симптомов, в то время как другие испытывали меньшие улучшения, а некоторые даже ухудшение симптомов. 1346 пациентов, которые были излечены от гепатита С, испытывали улучшение в плане утомляемости, нарушения сна и функционального благополучия, а также тенденции к уменьшению боли и депрессии; в то время как 64, которые не были излечены, испытывали минимальные улучшения.
Ключевые слова: вирус гепатита С, печень, PRO, результаты, сообщаемые пациентами, качество жизни, лечение, сон, боль, функционирование, симптом
1. Введение
Пациенты с хронической инфекцией вируса гепатита С (ВГС) часто сообщают о нейропсихиатрических, соматических и желудочно-кишечных симптомах, включая усталость, нарушение сна, мышечно-скелетные боли, депрессию и боли в животе ( 1–3 ) . Пациенты могут приписывать эти симптомы ВГС, хронической вирусной инфекции, связанной с несколькими внепеченочными расстройствами. Недавние исследования показывают, что качество жизни, связанное со здоровьем, и другие сообщаемые пациентами результаты (PRO) улучшаются во время терапии полностью пероральными противовирусными препаратами прямого действия (DAA) и после того, как пациенты достигают устойчивого вирусологического ответа (SVR) ( 4–6 ) . Эти исследования были основаны исключительно на данных, полученных из спонсируемых промышленностью регистрационных испытаний. По-прежнему важно определить , можно ли обобщить эти результаты на пациентов, проходящих лечение в реальных клинических условиях, учитывая присущие им предубеждения данных регистрационных испытаний ( 7 , 8 ).
В клинических испытаниях принимают участие тщательно отобранные пациенты, и обычно они недостаточно представляют важные подгруппы популяции ВГС ( 9–11 ) . Пациенты с психосоциальной уязвимостью (например, активная психиатрия, употребление наркотиков, злоупотребление алкоголем) часто исключаются, однако эти пациенты составляют значительное большинство населения, нуждающегося в лечении. Кроме того, большинство этих испытаний состоят преимущественно из белых пациентов (66–97%) и пациентов без выраженного фиброза (цирроз менее20%) ( 9–11 ) . Предыдущие исследования также в значительной степени фокусировались на качестве жизни, производительности труда и результатах утомления , но не всесторонне оценивали конкретные соматические, желудочно-кишечные и нейропсихиатрические симптомы, часто связанные с хроническим ВГС ( 2 ). Более полное описание изменений симптомов и функций улучшило бы наше понимание полного спектра переживаний пациентов. Наконец, отсутствуют исследования PRO, которые позволяют сравнивать переживания пациентов при различных схемах лечения ПППД.
Текущее исследование охватило разнообразную когорту пациентов, начинающих терапию DAA в нескольких академических и общественных клиниках, и включает значительное количество ранее недопредставленных подгрупп. Мы оценили изменения в общей симптоматической нагрузке, специфических симптомах ВГС, функциональном благополучии и сопутствующих заболеваниях у пациентов, которым была назначена одна из четырех схем DAA: софосбувир/ледипасвир (SOF/LED); SOF/велпатасвир (SOF/VEL); гразопревир/элбасвир (GRZ/ELB) и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром (PrOD), и предоставили всестороннюю характеристику реального опыта пациентов во время и после терапии DAA.
Заключение
Многие пациенты с хроническим вирусным гепатитом С испытывают симптомы, которые могут быть связаны с их заболеванием ( 2 , 3 ). Эти пациенты с нетерпением ждут эрадикации вируса, которая может облегчить эти неприятные симптомы. Хотя безинтерфероновые схемы прямого действия, как было показано в клинических испытаниях, хорошо переносятся, эти отчеты требуют подтверждения от более широкой и более разнородной когорты пациентов, лечившихся в реальных клинических условиях. Текущее исследование представляет собой крупнейшее и наиболее всестороннее исследование опыта пациентов во время и после лечения несколькими безинтерфероновыми схемами прямого действия, назначенными в клинической практике. Эта реальная клиническая когорта была географически разнородной и разнообразной с точки зрения расы, статуса цирроза и широкого спектра сопутствующих заболеваний, включая психиатрические, алкогольные и наркотические проблемы ( 12 , 13 ). Насколько нам известно, это первое исследование, в котором представлены сравнительные данные PRO, собранные у пациентов, которым были назначены схемы прямого действия, разработанные различными фармацевтическими компаниями, и включены данные PRO от пациентов, которые достигли и не достигли вирусного излечения. Наконец, мы определили, были ли эти изменения PRO клинически значимыми, используя консервативный порог. Важно отметить, что подавляющее большинство (91%) пациентов не знали о статусе SVR до завершения своих опросов PRO после лечения, что дает веские доказательства того, что улучшения PRO после лечения, вероятно, являются результатом вирусной эрадикации в биологических процессах, а не просто психологическим эффектом плацебо.
Важным наблюдением в этом исследовании является то, что хотя среднее изменение оценок PRO в общей когорте было небольшим, от четверти до трети сообщили об ухудшении симптомов во время терапии DAA. Предыдущие исследования PRO были сосредоточены на сообщении общих средних оценок изменений, но не описывали полное распределение опыта пациентов. Наши результаты имеют значение для того, как врачи могут помочь установить ожидания у пациентов, начинающих терапию DAA, например, предоставляя сбалансированную точку зрения, что некоторые пациенты не испытывают никаких изменений, другие испытывают улучшения, но треть может испытывать ухудшение исходных симптомов. Согласно другим исследованиям, оценки PRO улучшились от исходного уровня до уровня после лечения, с клинически значимыми улучшениями, особенно в отношении усталости, нарушения сна и функционального благополучия. Эти улучшения были более выражены у пациентов, достигших УВО. В то время как другие исследования сообщали об улучшении качества жизни у пациентов, достигших УВО ( 5 ), наше исследование однозначно демонстрирует, что проблемы со сном и болью улучшаются после эрадикации вируса. Это особенно важно , поскольку распространенность нарушений сна и боли высока среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом С ( 2 , 33–36 ) .
Мы заметили, что более молодые пациенты (в возрасте от 35 до 55 лет) и пациенты с проблемами психического здоровья или большим количеством сопутствующих заболеваний сообщили о самых больших улучшениях симптомов во время и после терапии. Эти пациенты представляют уязвимые подгруппы с психосоциальными и медицинскими проблемами, которые могут извлечь наибольшую пользу из возможности избавиться от стигматизирующего инфекционного заболевания и заняться здравоохранением. У этих пациентов, как правило, были самые плохие симптомы на исходном уровне с большим потенциалом для улучшения (данные не показаны), что предполагает возможность регрессии к среднему значению. Мы обнаружили, что цирроз не был независимо связан с изменениями PRO во время терапии или после излечения от вируса, что указывает на то, что пациенты с циррозом и без него, как правило, испытывают схожие улучшения симптомов. Следует уточнить, что у большинства пациентов с циррозом в этой когорте было компенсированное заболевание печени.
В целом, изменения PRO в когортах пациентов, которым были назначены SOF/LED, SOF/VEL или GRZ/ELB, были схожими в когортах DAA во время лечения с общим улучшением симптомов после завершения лечения, 33% из которых были клинически существенными улучшениями. Таким образом, пациентов можно проконсультировать относительно общей стабильности симптомов во время терапии ВГС и улучшений после УВО независимо от того, какой из этих режимов был назначен. Пациенты, которым был назначен PrOD, имели меньшее улучшение PRO во время лечения, включая клинически значимую диарею и тошноту, и испытали наименьшие улучшения после завершения лечения. Следует отметить, что число пациентов, получавших PrOD, было небольшим, и большая доля получала рибавирин, что, вероятно, способствовало ухудшению симптомов во время лечения. Тем не менее, PrOD больше не используется в США и многих других странах, будучи замененным более простыми, лучше переносимыми режимами DAA.
В этой реальной когорте 9% пациентов не вернулись для последующего тестирования на РНК ВГС для определения статуса УВО. Это было неожиданным открытием, поскольку можно было бы предположить, что большинство пациентов понимали, что ПППД стоят дорого, и многим приходилось долго ждать одобрения страховой компании, чтобы получить лечение. Пациенты, которые так и не вернулись для последующего тестирования на РНК ВГС, были непропорционально моложе, имели более низкие доходы, более высокий уровень безработицы, инвалидности, проблем с психическим здоровьем и с большей вероятностью были наивными в отношении лечения. Вопреки предположениям, эти пациенты, которые не соблюдали последующее наблюдение, не имели более высоких показателей исходного злоупотребления наркотиками или алкоголем. Эти данные указывают на важность информирования всех пациентов о важности лабораторных тестов после лечения, в частности молодых пациентов и тех, кто подвергается большему риску потери для клинического наблюдения.
Стоит отметить несколько ограничений. Дизайн наблюдательного исследования исключает любые окончательные прямые статистические сравнения схем DAA. Среди схем DAA наиболее часто назначался SOF/LED, в то время как остальные три схемы DAA назначались реже. В это исследование также было включено относительно небольшое количество пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или трансплантацией печени. Помимо лабораторных тестов, минимальные клинические данные были извлечены из электронных медицинских карт. В сферу этого исследования не входили клинические данные о стадии фиброза, событиях декомпенсации, лекарствах или сопутствующих заболеваниях печени или хронических заболеваниях. Таким образом, по замыслу мы не сравнивали информацию, сообщаемую пациентами, с клиническими данными о состоянии здоровья или не классифицировали цирроз в соответствии с баллами по шкале Чайлда-Пью. Наши результаты не могут быть обобщены на другие субпопуляции или клинические условия, включая молодых людей, которые активно употребляют инъекционные наркотики, или лиц, получающих медикаментозное лечение расстройств, связанных с употреблением опиоидов.
Стоит отметить сильные стороны этого исследования. Это исследование является крупнейшим комплексным исследованием PRO в реальном мире во время и после лечения различными схемами DAA. Мы предоставили сравнительные данные по четырем часто назначаемым схемам DAA. Исследуемая популяция включала множество субпопуляций, недостаточно представленных в регистрационных испытаниях. В отличие от предыдущих исследований, мы предоставили полный спектр опыта пациентов, включая тех, у кого наблюдалось ухудшение симптомов. Хотя подгруппа без УВО была небольшой (n=64), наше исследование предполагает, что могут быть различия в изменениях PRO после лечения между пациентами, которые достигли и не достигли УВО. Эти данные согласуются с положительным влиянием эрадикации вируса на функционирование пациентов и конкретные симптомы. Наконец, PROP UP было в высокой степени ориентированным на пациента исследованием с момента его создания, и пациенты были вовлечены на всех этапах разработки исследования, чтобы гарантировать, что наши результаты являются значимыми и актуальными для людей, затронутых этим заболеванием ( 12 , 39 ).
