Софосбувир-велпатасвир (Велакаст): эффективность лечения 94.2%

В заключение следует отметить, что 12-недельный курс лечения софосбувиром-велпатасвиром оказался высокоэффективным у пациентов с ВГС. За исключением генотипа-3, добавление рибавирина не приводило к значительному улучшению показателей УВО12.

Мы провели поиск в PubMed, Cochrane CENTRAL, EMBASE и Web of Science, используя следующий запрос: «('Гепатит С' ИЛИ ​​'гепатит С' ИЛИ ​​'ВГС') и ('epclusa' ИЛИ ​​'MyHep All' ИЛИ ​​'софосбувир-велпатасвир' ИЛИ «софосбувир/велпатасвир»)». Мы провели поиск соответствующих исследований, опубликованных с момента их создания до декабря 2019 года. Никаких языковых ограничений не применялось. Этическое одобрение для текущего исследования не требуется в связи с его характером.

Критериями включения были: популяция: пациенты, инфицированные ВГС (все генотипы), с циррозом печени или без него; вмешательство: пероральный прием софосбувира-велпатасвира (400–100 мг) по одной таблетке с рибавирином; препарат сравнения: софосбувир-велпатасвир (контрольная группа в двухгрупповом анализе); результаты: уровень УВО12, а также риск нежелательных явлений; и дизайн исследования: РКИ. Мы исключили обсервационные исследования, исследования, в которых пациенты не распределялись случайным образом по группам лечения или их результаты не были представлены в виде дихотомических данных, а также тезисы конференций из-за невозможности провести тщательную оценку риска систематической ошибки.

Два автора независимо извлекли информацию, используя стандартизированную форму для каждого исследования, включая имя автора, год публикации, тип исследования, размер выборки, состояние начала (цирроз или нет, наивный или опытный, генотипы), пол, средний возраст участников, терапию метод, время наблюдения, количество пациентов с устойчивым вирусологическим ответом, количество нежелательных явлений и количество пациентов с вирусологической неудачей. Любые несоответствия разрешались путем обсуждения со старшими исследователями.

Два автора независимо друг от друга оценивали риск предвзятости в каждом включенном исследовании, строго следуя Кокрановскому руководству по систематическим обзорам вмешательств. Мы использовали таблицу оценки риска предвзятости, представленную в той же книге. Кокрейновский инструмент оценки риска систематической ошибки включает следующие области: создание последовательностей (систематическая ошибка выбора), сокрытие последовательности распределения (систематическая ошибка выбора), ослепление участников и персонала (систематическая ошибка производительности), сокрытие оценки результатов (систематическая ошибка обнаружения), неполные данные о результатах ( систематическая ошибка отсева), отчетность о результатах отбора (систематическая ошибка отчетности) и другие потенциальные источники систематической ошибки. По мнению авторов, они классифицируются как «низкий риск», «высокий риск» или «неясный риск» предвзятости.

Пропорции показателей УВО12 были объединены в модели метаанализа с использованием метода Мантеля-Хэнзеля. Статистический анализ проводился с помощью программного обеспечения Open Meta [Analyst] и RevMan. Если наблюдалась значительная гетерогенность, использовалась модель случайных эффектов; в противном случае была принята модель с фиксированным эффектом. Воронкообразный график использовался для выявления систематической ошибки публикации.

3.1. Результаты поиска и характеристики исследования Первоначально в общей сложности 969 исследований было обнаружено в базах данных Medline, Embase, Cochrane Library и Web of Science. Среди этих исследований мы удалили 445 повторяющихся исследований. В результате тщательной проверки тезисов и названий 438 исследований были исключены, поскольку они не соответствовали нашим критериям включения, проверенным на основании их названий и тезисов. Среди них 305 статей были нерелевантными, 78 — исследованиями, не связанными с РКИ, 35 — обзорами, 15 — тезисами конференций и 5 — фундаментальными медицинскими исследованиями. Затем 81 исследование было исключено путем просмотра полного текста, в том числе 53 тезисов конференций, 3 обзора и 25 исследований без подходящей контрольной группы. В итоге в окончательный анализ вошли 5 статей.

Дизайн и основные результаты включенных исследований показаны в таблице и исходные характеристики подходящих пациентов показаны в таблице 2. Методологическое качество всех выбранных исследований было оценено Cochrane ROB. Все включенные исследования имели низкий риск систематической ошибки с точки зрения генерации случайных последовательностей, исключения участников и систематических ошибок в отчетности. Все включенные исследования имели высокий риск с точки зрения производительности и ошибок обнаружения (открытые исследования), за исключением исследования, проведенного Feld et al. Принимая во внимание, что включенные исследования имели низкий риск систематической ошибки с точки зрения генерации случайных последовательностей, отсева и систематических ошибок в отчетности. Краткое изложение областей оценки риска предвзятости показано на рисунке.

В исследовании Карри при приеме одной таблетки софосбувир-велпатасвира (Эпклюза) в течение 12 недель уровень УВО12 составил 83,3% в исследовании Эстебана; 96,6 % у 411 пациентов в исследовании Фостера; 99,0% у 624 пациента в исследовании Фелда; 92,2% у 51 пациента в исследовании Такехары; 94,2% у 1277 пациентов. Снова была использована модель случайных эффектов.

В трех рандомизированных клинических исследованиях изучался эффект добавления рибавирина к софосбувир-велпатасвиру. В этом анализе использовалась модель с фиксированными эффектами. Общий эффект не был в пользу 12-недельного режима софосбувир-велпатасвира и рибавирина по сравнению с 12-недельным режимом софосбуви-велпатасвира в GT 1 95% у 216 пациентов, GT 2 95% у 29 пациентов), GT 4 у 6 пациентов. Однако схема, содержащая рибавирин, превосходила схему без рибавирина с точки зрения частоты УВО12 у пациентов с GT 3 у 232 пациента. Визуальный осмотр воронкообразного графика не выявил существенных доказательств предвзятости публикации.

Оценка общего эффекта показала, что 12-недельный режим лечения софосбувир-велпатасвиром в сочетании с рибавирином продемонстрировал меньший уровень вирусологических неудач по сравнению с 12-недельным режимом лечения софосбувир-велпатасвиром (ОР = 2,52, 95% ДИ [0,18, 0,80], P  = 0,01, 483 пациента). В данном анализе была принята модель с фиксированным эффектом.

Общая оценка эффекта не отдавала предпочтение 12-недельному режиму софосбувир-велпатасвир и рибавирин по сравнению с 12-недельным режимом софосбувир-велпатасвир (ОР = 0,94, 95% ДИ: 0,55–1,59, P = 0,81, 483 пациента. В данном анализе была принята модель с фиксированным эффектом.

Частота нежелательных явлений была сопоставима между группами. В 5 включенных исследованиях 1367 пациентов получали софосбувир-велпатасвир. Сообщалось о нескольких частых нежелательных явлениях, таких как анемия, артралгия, астения, боль в спине, кашель, диарея, одышка, диспепсия, утомляемость, головная боль, бессонница, раздражительность, мышечный спазм, миалгия, назофарингит, тошнота, зуд, снижение уровня гемоглобина, снижение количества лимфоцитов. , снижение нейтрофилов и т. д. Среди всех распространенных нежелательных явлений наиболее часто встречались головная боль, утомляемость, тошнота и назофарингит.

Объединенные данные двух исследований показали, что по сравнению с азиатской группой лечение рибавирином, содержащим рибавирин, достигло более высоких показателей УВО12 у евроамериканских пациентов (ОР = 2,89, 95% ДИ [1,30, 6,40], I2 = 0 % P = 0,009, 381 пациент). С другой стороны, одно исследование показало, что лечение, содержащее рибавирин, не улучшило терапевтический эффект группы рибавирина. В данном анализе была принята модель с фиксированным эффектом.

Объединение данных трех исследований (283 пациента без цирроза печени и 141 пациент с циррозом печени) показало, что лечение инфекции HCV GT 1 комбинацией софосбувира и велпатасвира позволило достичь уровня УВО12 97,5% (95% ДИ [95–100%],) у пациентов с циррозом печени и 98,5% (95% ДИ [97–99,9%]) у пациентов без цирроза печени.

Выдающаяся эффективность противовирусных препаратов прямого действия (DAA) делает противовирусное лечение более перспективным. Терапевтический эффект софосбувира при хроническом ВГС был значительно улучшен по сравнению с традиционным режимом лечения, который является хорошим выбором для пациентов с непереносимостью интерферона или лекарственно-устойчивыми к интерферону. Это метаанализовое исследование показывает, что режим приема одной таблетки софосбувир-велпатасвира (Велакаст) высокоэффективен у пациентов с хроническим гепатитом С (GT-6) с уровнем УВО12 >94%. Раньше стандартным противовирусным лечением хронического гепатита С в Китае и многих других странах был интерферон в сочетании с рибавирином. У этого режима есть некоторые недостатки, в том числе низкий уровень устойчивого вирусологического ответа (около 60%), низкий уровень излечения, частые побочные реакции, неудобное введение, плохая приверженность пациентов, длительный курс лечения (обычно 48 недель) и так далее. Появление однотаблеточного режима софосбувир-велпатасвир изменило терапевтический эффект хронического ВГС. Хотя другой аналогичный метаанализ, проведенный Хуссиеном Ахмедом и др., продемонстрировал, что комбинация софосбувира и велпатасвира обеспечивает уровень УВО12 >97%, за исключением пациентов с хроническим гепатитом С (GT 3). Однако между этими двумя метаанализами есть некоторые различия. Во-первых, в одном первичном клиническом исследовании, включенном в исследование Ахмеда, давались софосбувир и 100 мг велпатасвира соответственно. Это не была настоящая схема лечения софосбувиром-велпатасвиром, состоящая из одной таблетки. Следовательно, наше исследование может быть более подходящей оценкой Epclusa. Во-вторых, все выбранные клинические исследования в текущем метаанализе были опубликованы в период с 2015 по 2018 год. Тогда как первичные клинические исследования в исследовании Ахмеда были опубликованы в 2015 году. Напротив, наше исследование более обновлено. Наконец, наше исследование показывает, что добавление рибавирина не увеличивает УВО12 и частоту серьезных нежелательных явлений. Более того, что касается распространенных побочных эффектов при применении софосбувира-велпатасвира у пациентов с ВГС, головная боль возникает чаще.

Софосбувир — это своего рода аналог нуклеозида, который был одобрен в 2013 году. Основные преимущества софосбувира, включая высокий уровень УВО (90%) у пациентов с инфекцией ВГС1, согласуются с результатами этого анализа. Что касается УВО12, анализ подгрупп показывает, что различия между софосбувиром-велпатасвиром и софосбувиром-велпатасвиром плюс рибавирином незначительны, за исключением GT 3. Этот результат предполагает, что добавление рибавирина к софосбувиру-велпатасвиру не имеет дополнительной очевидной клинической пользы. Однако анализ другой подгруппы по показателям вирусологической неудачи показал, что в группе, принимавшей рибавирин, частота вирусологических неудач, таких как прорыв или рецидив, была ниже. Таким образом, ПППД можно использовать с рибавирином, который, как ожидается, уменьшит частоту рецидивов или у пациентов с рецидивом ВГС. Например, в последние годы Руководство по ВГС 2018, составленное Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени и Обществом инфекционных заболеваний Америки (AASLD-IDSA), рекомендует ПППД на основе софосбувира в сочетании с рибавирином для пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени. Во-вторых, был проведен еще один анализ подгрупп, который предполагает, что представители разных национальностей могут получать разные терапевтические эффекты. Всем пациентам с генотипом 3, страдающим циррозом печени или имеющим опыт лечения исходными заменами Y93, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) и Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) рекомендуют добавлять рибавирин к софосбувиру и велпатасвиру. В США и Европейском Союзе (ЕС) одна таблетка софосбувира и велпатасвира недавно была одобрена для лечения всех генотипов ВГС у пациентов с нециррозом и компенсированным циррозом (класс А по Чайлд-Пью) или в сочетании с другими генотипами ВГС. с рибавирином для лечения всех генотипов ВГС у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Необходимо разработать дальнейшие исследования для изучения эффекта добавления рибавирина к этому режиму у пациентов с ВГС GT 3 или пациентов из Азии с ВГС.

С точки зрения безопасности частота тяжелых нежелательных явлений не была сопоставима в группах, принимавших рибавирин и не принимавших рибавирин. Тем не менее, согласно выбранным исследованиям в этом метаанализе, общие побочные эффекты при применении софосбувира и велпатасвира многочисленны, и наиболее часто возникают головная боль, утомляемость, тошнота, а также назофарингит.

Результаты текущего исследования показали, что режим приема одной таблетки софосбувир-велпатасвир является высокоэффективным лечением пациентов с ВГС с GT 1–6. Терапия, содержащая рибавирин, не была связана с очевидным улучшением SVR12 в GT3. Терапия, содержащая рибавирин, также не показала превосходных эффектов у азиатской популяции.

Есть несколько ограничений текущего исследования. Во-первых, большинство включенных исследований были открытыми и проводились исключительно в странах Европы и Америки. Кроме того, в некоторые из включенных испытаний входило только одно или два ГТ ВГС. В совокупности следует учитывать риск распределения, эффективности и систематической ошибки в оценке, хотя значимой связи между методологическим качеством и результатами исследования обнаружено не было. Во-вторых, текущее исследование не включало в себя соответствующий контроль и повторение. Кроме того, размер выборки невелик. Поэтому необходимо проводить дальнейшие исследования при строгом контроле и увеличении размера выборки. Наконец, из-за отсутствия данных мы не смогли оценить эффективность комбинации велпатасвира у нескольких пациентов, трудно поддающихся лечению, таких как пациенты с декомпенсированным циррозом печени, резистентными заменами и коинфекцией ВИЧ. Что еще предстоит выяснить.