Исследование фазы Ib/II энзалутамида с самотолисибом (LY3023414) или плацебо у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Коротко:

Цель: Сообщить об эффективности и безопасности самотолисиба (LY3023414; двойная киназа PI3K/mTOR и ингибитор ДНК-зависимой протеинкиназы) в сочетании с энзалутамидом у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (мКРРПЖ) после прогрессирования рака на абиратероне.

Пациенты и методы: В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы Ib/II ( NCT02407054 ), после вводного сегмента по оценке безопасности и фармакокинетики комбинации самотолисиба и энзалутамида, были рандомизированы пациенты с распространенным кастрационно-резистентным раком простаты с прогрессированием на предшествующем приеме абиратерона. получать энзалутамид (160 мг в день)/самотолисиб (200 мг два раза в день) или плацебо. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная по критериям Рабочей группы по клиническим исследованиям рака простаты (PCWG2). Вторичные и исследовательские конечные точки включали рентгенографическую ВБП (rPFS) и биомаркеры соответственно. Лог-ранговые тесты оценивали различия в группах лечения.

Полученные результаты: Всего в фазу Ib и II было включено 13 и 129 пациентов соответственно. Дозолимитирующая токсичность у пациентов во время фазы Ib не наблюдалась, а средняя экспозиция самотолисиба оставалась в целевом диапазоне, несмотря на снижение на 35% при применении с энзалутамидом. В фазе II медиана PCWG2-PFS и rPFS была значительно выше в группе самотолисиб/энзалутамид по сравнению с группой плацебо/энзалутамид (3,8 против 2,8 месяцев; P = 0,003 и 10,2 против 5,5 месяцев; P = 0,03) соответственно. У пациентов без варианта 7 сплайсинга андрогенных рецепторов наблюдалось значительное и клинически значимое преимущество rPFS в группе самотолисиб/энзалутамид по сравнению с группой плацебо/энзалутамид (13,2 месяца против 5,3 месяца; P = 0,03).

Выводы: Самотолисиб/энзалутамид имеет переносимые побочные эффекты и значительно улучшает ВБП у пациентов с мКРРПЖ с прогрессированием рака на фоне терапии абиратероном, и этот эффект может усиливаться у пациентов с интактным PTEN и отсутствием варианта сплайсинга андрогенных рецепторов 7.

Введение:

Рак простаты является наиболее распространенным раком среди мужчин в мире. Хотя у большинства пациентов диагностируется локализованный рак предстательной железы, около 6% пациентов имеют метастатическое заболевание с 5-летней выживаемостью 29%. Андрогенная депривационная терапия (АДТ) посредством медикаментозной или хирургической кастрации является основным методом лечения метастатического рака простаты. Однако клетки рака предстательной железы развивают устойчивость к АДТ и прогрессируют до резистентности к кастрации, что приводит к плохому прогнозу и медиане общей выживаемости примерно от 3 до 5 лет. Стандартом лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (мКРРПЖ) является абиратерон или энзалутамид. Хотя абиратерон и энзалутамид действительно обеспечивают улучшение выживаемости у некоторых пациентов с мКРРПЖ в режиме первой линии, у большинства пациентов, ранее принимавших абиратерон или энзалутамид, развивается резистентность к дальнейшему нацеливанию на андрогенные рецепторы и плохой прогноз при смене гормональной терапии. Обнаружение 7-го варианта сплайсинга андрогенного рецептора (AR-v7) независимо и тесно связано с резистентностью к энзалутамиду и абиратерону при терапии второй линии, с более агрессивными клиническими проявлениями, что указывает на неудовлетворенную потребность в альтернативных препаратах, вариантах терапии. Тем не менее, есть меньшинство, у которых был устойчивый эффект от абиратерона, и которые продолжают иметь устойчивый контроль над раком при переходе на энзалутамид после абиратерона.

Сигнальный путь PI3K/протеинкиназа B/mTOR (PI3K/AKT/mTOR) является одним из наиболее часто активируемых путей при солидных и гематологических злокачественных новообразованиях. Доклинические исследования продемонстрировали потенциальную связь между путем PI3K/AKT/mTOR и сигнальными осями андрогенных рецепторов (AR) в клетках рака простаты, развивающих устойчивость к ADT. Аналогичная связь была продемонстрирована при раке молочной железы с путем рецептора эстрогена и путем PI3K/AKT/mTOR. В исследовании III фазы у женщин с прогрессированием рака молочной железы, принимавших ингибитор ароматазы, добавление эверолимуса, перорального ингибитора mTOR, к экземестану улучшало выживаемость без прогрессирования.

Несколько исследований показали многообещающие результаты по ингибированию пути PI3K/AKT/mTOR в сочетании с энзалутамидом. Ингибирование передачи сигналов PI3K с помощью двойного двойного ингибитора PI3K/mTOR NVP-BEZ235 (дактолисиб) плюс энзалутамид вызывало регрессию опухолей у мышей с потерей простатспецифической фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и ксенотрансплантатов рака предстательной железы человека с дефицитом PTEN. Ингибитор AKT AZD5363 в сочетании с энзалутамидом продемонстрировал аналогичную синергетическую активность в другом доклиническом исследовании клеточных линий рака простаты, что обеспечивает дополнительную поддержку комбинированного воздействия на пути AR и PI3K/mTOR; Комбинированное ингибирование AR и PI3K/mTOR может привести к увеличению эффективности mCRPC. Альтернативно, ингибитор АКТ ипатасертиб продемонстрировал противоопухолевую активность на модели с активацией глюкокортикоидных рецепторов, связанной с резистентностью к энзалутамиду ; следовательно, предоставляя доказательства положительных преимуществ ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR. Кроме того, исследования фазы II и фазы III показали улучшение рентгенологической ВБП (рВБП) у пациентов с мКРРПЖ и опухолями с потерей PTEN при сочетании ипатасертиба с абиратероном по сравнению с одним абиратероном. Кроме того, ДНК-зависимая протеинкиназа (DNA-PK), ключевой белок репарации ДНК, дерегулируется при многих видах рака и способствует онкогенезу. Повышение регуляции ДНК-РК связано с агрессивным заболеванием, устойчивостью к терапии и плохими результатами. Данные свидетельствуют о том, что при раке простаты путь DNA-PK способствует прогрессированию рака простаты и метастазам . Примечательно, что путь ДНК-PK взаимодействует с AR и действует как корегулятор AR, способствуя восстановлению двухцепочечных разрывов. Эти данные подтверждают использование ингибитора ДНК-РК одновременно с АР-таргетной терапией для лечения мКРРПЖ.

Самотолисиб (LY3023414) является мощным двойным ингибитором PI3K/mTOR и ингибитором ДНК-PK с потенциалом воздействия на mCRPC двумя различными путями. В доклинических исследованиях самотолисиб демонстрирует высокую эффективность in vivo за счет прерывистого целевого ингибирования. Фаза I исследования этого нового ингибитора продемонстрировала благоприятный профиль безопасности и эффективность монотерапии у пациентов с поздними стадиями рака. Здесь мы сообщаем о результатах рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Ib/II фазы самотолисиба в сочетании с энзалутамидом у пациентов с мКРРПЖ с прогрессированием рака, ранее принимавших абиратерон. Кроме того, был проведен исследовательский анализ биомаркеров для оценки связи активности с появлением AR-v7 или статусом утраты PTEN.

Пациенты и методы:

Дизайн исследования

В этом многочастном исследовании фазы Ib/II ( NCT02407054 ) изучалось лечение самотолисибом плюс энзалутамид по сравнению с плацебо плюс энзалутамидом у пациентов с мКРРПЖ с прогрессированием рака на предшествующем лечении абиратероном (рисунок 1).

Это исследование состояло из нерандомизированной открытой вводной фазы; фаза Ib, где пациенты получали монотерапию самотолисибом два раза в день в течение первой недели. После этого пациенты получали 200 мг самотолисиба два раза в день в сочетании с 160 мг энзалутамида один раз в день в течение 28-дневного цикла. Комитет по внутреннему мониторингу безопасности оценил безопасность и фармакокинетику (ФК) взаимодействия комбинации самотолисиба и энзалутамида. Часть исследования Ib фазы была разработана для оценки как минимум 6 пациентов, определения рекомендуемой дозы самотолисиба II фазы в сочетании с энзалутамидом и оценки любой дозолимитирующей токсичности [DLT; нежелательное явление (НЯ), связанное с исследуемым препаратом, которое произошло во время первого цикла 28-дневного лечения] перед двойной слепой рандомизированной частью II фазы исследования.

Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема энзалутамида в дозе 160 мг один раз в день плюс 200 мг самотолисиба или плацебо два раза в день в течение 28-дневного цикла лечения. Рандомизация была стратифицирована по статусу висцерального заболевания и предшествующей химиотерапии в гормонально-чувствительных условиях. Пациентов лечили до прогрессирования заболевания, смерти, возникновения НЯ или до появления каких-либо других критериев отмены.

Основной целью фазы Ib исследования была оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики самотолисиба с энзалутамидом или без него. На этапе II основной целью было сравнение ВБП, измеренной по простат-специфическому антигену (ПСА), рентгенологическому или симптоматическому прогрессированию в соответствии с критериями Рабочей группы по клиническим исследованиям рака простаты (PCWG2) между двумя группами лечения . В качестве первичной оценки оценивались PFS, определяемая прогрессированием PSA, и rPFS. Вторичные цели включали сравнение общей частоты ответа (ЧОО) среди пациентов, у которых на исходном уровне было измеримое заболевание с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, времени до клинического прогрессирования или прогрессирования ПСА и максимального снижения ПСА между курсами лечения. В ходе исследовательских анализов изучался статус опухоли AR-v7 и PTEN в крови как потенциальные биомаркеры для прогнозирования клинической эффективности самотолисиба и прогрессирования заболевания.

Пациенты:

Мужчины в возрасте ≥18 лет с гистологически и цитологически подтвержденным мКРРПЖ в анамнезе с прогрессированием на фоне предшествующего лечения абиратероном, перенесшие хирургическую или медикаментозную кастрацию, уровень тестостерона менее50 нг/дл и статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0. или 1 человек были признаны подходящими для участия в этом исследовании. Пациентам требовался минимум 6-недельный период вымывания для препаратов длительного действия, включая нилутамид и бикалутамид, и минимум 4-недельный период вымывания для препарата короткого действия флутамид. Из исследования были исключены пациенты, ранее проходившие лечение по поводу КРРПЖ, известные метастазы в головной мозг, серьезные ранее существовавшие состояния и сопутствующие заболевания, такие как судороги, гипертония, инсулинозависимый сахарный диабет или острый или хронический лейкоз.

Это исследование было проведено в соответствии с требованиями Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики и согласованными этическими принципами, вытекающими из Международных этических руководящих принципов, изложенных в Хельсинкской декларации и Совете международных организаций медицинских наук. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие до включения в исследование.

Оценки исследования:

ПК оценка: Образцы ФК крови у пациентов, участвующих в фазе Ib, брали в последний день недельного лечения самотолисибом (то есть за 1 день до первого комбинированного лечения), в 1-й день комбинированного лечения, в день X (любой день между день 15 и день 28) и день X+1 (любой день между днями 16 и днями 29) в цикле 1. Кроме того, образцы ФК также собирались в день 1 цикла 2 и 3. Стандартный некомпартментный анализ ФК проводился с использованием Phoenix 8.1 WinNonlin (Certara) для определения площади под кривой (AUC), максимальной наблюдаемой концентрации ( Cmax ) и других стандартных фармакокинетических параметров, включая кажущийся клиренс (CL/F), объем распределения (Vz/F) и период полувыведения ( т 1/2 ).

Эффективность: Все пациенты, рандомизированные в фазу II, включали полную совокупность анализа (FAS). Выживаемость без прогрессирования по критериям PCWG2, ответ на лечение с использованием RECIST версии 1.1 и ежемесячный уровень ПСА оценивались каждые 2 цикла для пациентов с заболеваниями костей. Уровни ПСА оценивались ежемесячно в течение всего исследования и были основными конечными точками эффективности для пациентов, у которых на исходном уровне не было измеримого заболевания. ПСА собирали в первый день каждого цикла, и если имело место прогрессирование ПСА, это подтверждалось при следующем исследовательском визите через 4 недели. Реакцию опухоли оценивали с помощью КТ или МРТ в соответствии с RECIST v1.1 при скрининге, а затем каждые два цикла во время последующих посещений. Поражения лимфатических узлов и костей оценивали с использованием критериев PCWG2. Для пациентов с прогрессированием, основанным на критериях PCWG2 и RECIST v1.1, для получения результатов эффективности на основе прогрессирования использовалась самая ранняя определенная дата прогрессирования.

Безопасность и переносимость: Безопасность и переносимость оценивали посредством клинических и лабораторных исследований в 1-й и 15-й дни 1-го цикла и в первый день каждого последующего цикла на протяжении всего исследования. Нежелательные явления классифицировались в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v.4.03). В течение фазы Ib сопутствующие НЯ, возникающие во время первого цикла, определялись как ДЛТ, если они соответствовали любому из следующих критериев — тромбоцитопения 4 степени, нейтропения (≥7 дней) и фебрильная нейтропения 3 степени, тромбоцитопения ≥3 степени со степенью > 2 кровотечения или негематологическая токсичность ≥3 степени, несмотря на максимальное медикаментозное лечение, считались ДЛТ. Задержка лечения на ≥14 дней из-за неразрешенного НЯ или любого другого клинически значимого НЯ, связанного с приемом препарата, не отвечающего на поддерживающую терапию, считалась ДЛТ.

Исследовательские биомаркеры: Статус варианта сплайсинга AR-v7 (положительный или отрицательный) оценивали по исходной мРНК экзосом плазмы с помощью количественной ПЦР (кПЦР;), подтвержденной в лаборатории клинической диагностики (Eli Lilly and Company) перед использованием.

Чтобы определить популяцию пациентов с опухолями с потерей PTEN в исследовательских анализах, статус PTEN оценивали с помощью анализа IHC, выполненного на архивных мягких опухолевых тканях в Neogenomics, с использованием проверенного анализа. Экспрессию белка-гомолога PTEN определяли на срезах, фиксированных формалином и залитых в парафин, с использованием PTEN, клона 6H2.1 (Dako). Квалифицированный патологоанатом оценивал результаты в соответствии с заранее установленным руководством по интерпретации: образец с отрицательным PTEN определялся как содержащий менее5% клеток, демонстрирующих окрашивание ядер и/или цитоплазмы любой интенсивности, а образец с положительным PTEN как имеющий ≥5% клеток, которые демонстрировали окрашивание ядерного и/или цитоплазматического рисунка любой интенсивности. Анализ не был валидирован для костных метастазов из-за необходимости этапа декальцинации, и использовались только образцы мягких тканей. Анализ проводился до раскрытия слепых данных. Был исследован статус rPFS по статусу PTEN.

Побочные эффекты комбинации софосбувир/велпатасвир в исследованиях ASTRAL 1, 2, 3
Вредное влияние	Рекомендация
Головная боль	Наблюдается у 22% пациентов; обычно мягкий и терпимый.
Усталость	Наблюдается у 15% пациентов; мягкий.
Тошнота	Наблюдается у 9% пациентов; мягкий.
Астения	Встречается у 5% больных.
Бессонница	Наблюдается у 5% пациентов; обычно мягкий.
Брадикардия	Избегайте одновременного применения с амиодароном.
Анемия	Наблюдается у 26% пациентов при применении рибавирина при декомпенсированном циррозе печени. Следите за гемоглобином. Если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл, титровать дозу рибавирина или полностью прекратить прием рибавирина.
Сыпь	Наблюдается у 2% пациентов и имеет легкую и среднюю степень тяжести.
Депрессия	Встречается у 1% пациентов и имеет легкую степень тяжести.
Уровни липазы	Бессимптомное повышение липазы (до 3 раз выше верхней границы нормы) может наблюдаться при комбинированной терапии; монитор.
Непрямой билирубин	Бессимптомное повышение до 3 мг/дл может наблюдаться при одновременном применении с антиретровирусными препаратами у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС.

Статистический анализ

Всего потребовалось 92 события PFS, чтобы иметь мощность ≥80% для проверки основной гипотезы с использованием одностороннего лог-рангового теста с уровнем значимости 0,2. Все анализы эффективности проводились с использованием FAS, тогда как анализы чувствительности проводились для набора анализов по протоколу (PPAS; пациенты, получающие лечение без серьезных отклонений от протокола). Различия между группами лечения по первичной конечной точке были проверены с использованием нестратифицированных лог-ранговых тестов. Стратифицированный анализ проводился как анализ чувствительности. ОР эффекта лечения рассчитывали с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса, а медиану ВБП оценивали с помощью метода Каплана-Мейера. В качестве альтернативы, различия в группах лечения по ЧОО, определяемые как лучший объективный ответ согласно RECIST v1.1, оценивались с использованием χ 2 и критерия Кокрана-Мантела-Хензеля, скорректированного с помощью факторов стратификации. Весь статистический анализ проводился с использованием SAS версии 9.2 или выше в Unix.

Полученные результаты

Всего в исследование были включены 142 пациента, которые прошли лечение в период с апреля 2015 по апрель 2020 года. В фазу Ib вошли 13 пациентов, а в фазу II — 129 пациентов.

Пациенты и характеристики заболевания

Фаза Ib - Средний возраст пациентов составлял 77,0 лет (диапазон 61–88 лет), большинство пациентов были белыми (84,6%). Все 13 пациентов на этом этапе имели ECOG PS либо 0 (53,8%), либо 1 (46,2%). Из 13 включенных в исследование пациентов 11 пациентов получали монотерапию самотолисибом (200 мг два раза в день), а затем самотолисибом (200 мг два раза в день) плюс энзалутамид (160 мг один раз в день) в фазе Ib. Остальные 2 пациента прекратили лечение после монотерапии самотолисибом по решению врача и отзыву согласия пациента соответственно. Отзыв согласия (53,8%), прогрессирование заболевания (38,5%) и смерть, не связанная с лечением (7,7%), были основными причинами прекращения исследования. Основной причиной отмены самотолисиба был отзыв согласия (46,2%; дополнительный рисунок S1).

Фаза II - Для всей популяции в фазе II средний возраст составлял 70,0 (45–91) лет, и большинство пациентов были белыми (83,7%) с оценкой ECOG либо 0 (53,5%), либо 1 (45,0%). У большинства пациентов была аденокарцинома (85,3%) с метастазами в кости (93,0%). Среднее время с момента первоначального диагноза составило 59,0 месяцев (диапазон 4–287). Ранее применение доцетаксела при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы было зарегистрировано у 26,4% пациентов, а у 20,2% наблюдались висцеральные заболевания. Таблица 1). Всего 129 пациентов были рандомизированы в группу самотолисиба (200 мг два раза в день) плюс энзалутамид (160 мг один раз в день) ( n = 65) и группу плацебо плюс энзалутамид (160 мг один раз в день) ( n = 64). Пациенты в фазе 2 прекратили исследование (72,1%) и самотолисиб (63,6%) преимущественно из-за прогрессирования заболевания (дополнительный рисунок S1).

Лекарственное взаимодействие при комбинированном режиме софосбувира и велпатасвира
Медикамент	Рекомендация
Рифампин, рифабутин, рифапентеин	Не рекомендуется.
Статины	Доза розувастатина должна составлять 10 мг в день во время комбинированной терапии.
Фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин.	Не рекомендуется.
Блокаторы гистаминовых рецепторов и ИПП	Эффект ИПП снижается при приеме SOF/VEL во время еды. Можно использовать омепразол 20 мг через 4 часа после приема SOF/VEL. Другие ИПП не изучались. Используйте фамотидин по 40 мг два раза в день или в дозе, сопоставимой с другими блокаторами H2-рецепторов.
Эфавиренц	Не рекомендуется, поскольку может снизить эффективность комбинированного режима.
Дигоксин	Имеет узкий терапевтический индекс; необходимо следить.
Оральные контрацептивы	Можно применять одновременно.
Этравирин, невирапин, рилпивирин, рилпивирин	Коррекция дозы не требуется
Долутегравир, комбинация элвитегравир/кобицистат/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин, ралтегравир, ривитегравир/кобицистат/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин	Коррекция дозировки не требуется. При приеме тенофовира следите за почечными побочными эффектами, поскольку комбинация SOF/VEL потенциально может повысить уровень тенофовира.
Растительные продукты – Зверобой	Не рекомендуется, поскольку может снизить эффективность комбинированного режима.
Амиодарон	Не рекомендуется, так как одновременное применение может вызвать значительную брадикардию. При необходимости рекомендуется кардиомониторинг.
Антациды	Разделите прием антацидов и СОФ/ВЕЛ на 4 часа.

ПК

ФК данные показали увеличение кажущегося клиренса самотолисиба и снижение AUC самотолисиба на 35% после одновременного применения самотолисиба и энзалутамида по сравнению с монотерапией самотолисиба. Сообщаемые значения AUC, Cmax и t 1/2 монотерапии самотолисибом составляли 3230 нг/ч/мл (59%), 1020 нг/мл (55%) и 1,72 часа (27%) соответственно . ФК-параметры AUC, Cmax и t1 /2 для самотолисиба в комбинации самотолисиба и энзалутамида составили 1820 нг/ч/мл (56%), 541 нг/мл (68%) и 2,07 часа (35%) . , соответственно. Эти воздействия находятся в эффективном диапазоне и соответствуют среднему фармакокинетическому профилю с концентрацией самотолисиба выше EC 50 (определенной с помощью фармакокинетической/фармакодинамической модели) в течение примерно 8–9 часов в день (при дозировании два раза в день).

Эффективность

ПФС - На момент окончания сбора данных у 46 (70,8%) пациентов в группе самотолисиба с энзалутамидом по сравнению с 56 (87,5%) пациентов в группе плацебо и энзалутамида наблюдалось прогрессирование заболевания (рентгенографическое, симптоматическое или ПСА) или смерть. Медиана PCWG-PFS в группе самотолисиба с энзалутамидом была статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо с энзалутамидом [3,78 месяца против 2,83 месяца; ЧСС 0,59; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,40–0,87; Р = 0,003;Рис. 2А]. Этот эффект был одинаковым во всех оцениваемых подгруппах. В постстратифицированном анализе, основанном на наличии висцерального заболевания и предшествующей химиотерапии в гормонально-чувствительных условиях, наблюдалось значительно более длительное ВБП в группе самотолисиба плюс энзалутамид по сравнению с группой плацебо плюс энзалутамид (ОР, 0,60; 95% ДИ, 0,41– 0,89; Р = 0,005).

В целом, у 32 (49,2%) пациентов в группе самотолисиба с энзалутамидом по сравнению с 44 (68,8%) пациентов в группе плацебо и энзалутамида наблюдалось радиологическое прогрессирование. Медиана rPFS составила 10,2 месяца в группе самотолисиба плюс энзалутамид и 5,5 месяцев в группе плацебо плюс энзалутамид (ОР 0,64; 95% ДИ 0,41–1,01; P = 0,03;Рис. 2Б).

Симптоматическое прогрессирование наблюдалось у 27 (41,5%) пациентов в группе самотолисиба плюс энзалутамид и у 29 (45,3%) пациентов в группе плацебо плюс энзалутамид. Медиана ВБП составила 8,74 месяца в группе самотолисиба плюс энзалутамид и 9,82 месяца в группе плацебо плюс энзалутамид. Прогрессирование ПСА наблюдалось у 33 (50,8%) пациентов со средней ВБП 5,06 мес в группе самотолисиба плюс энзалутамид и у 42 (65,6%) пациентов со медианой ВБП 3,61 мес в группе плацебо плюс энзалутамид. Никаких существенных различий в прогрессировании симптомов и ПСА между группами не наблюдалось.

Общий ответ - Среди пациентов с измеримым заболеванием по 3 (4,6%) пациента в обеих группах продемонстрировали частичный ответ по RECIST v1.1. Показатель контроля заболевания согласно RECIST v1.1 составил 80% в группе самотолисиба плюс энзалутамид и 84,3% в группе плацебо плюс энзалутамид. Среди пациентов, принимавших самотолисиб, у 13 (20,0%) пациентов наблюдалось снижение уровня ПСА на 50% по сравнению с 16 (25,0%) пациентами в группе плацебо.Рис. 3).

Безопасность

Фаза Ib - У всех 13 пациентов было по крайней мере 1 НЯ, связанное с приемом препарата. Десять (76,9%) пациентов имели НЯ степени ≥3 по CTCAE, из которых у 5 (38,5%) пациентов были НЯ степени ≥3 по CTCAE, связанные с приемом препарата. Среди пациентов часто наблюдались тошнота (76,9%), утомляемость (53,8%) и диарея (53,8%). Тяжелые НЯ возникли у 5 (38,5%) пациентов, 1 (7,7%) из которых были связаны с исследуемым лечением. В рамках фазы Ib исследования не было зарегистрировано никаких DLT.

Всего у 6 пациентов (по 3 в группе самотолисиба и энзалутамида) наблюдалось снижение дозы из-за НЯ. Прерывание дозы наблюдалось у 9 (69,2%) пациентов, принимавших самотолисиб, и у 5 (38,5%) пациентов, принимавших энзалутамид. Средняя интенсивность дозы самотолисиба и энзалутамида составила 348,8 мг/сут и 138,4 мг/сут соответственно. Два пациента прекратили лечение в рамках исследования из-за НЯ (Таблица 2).

На основании безопасности, переносимости и ФК монотерапии самотолисибом в I фазе исследования ( 14 ) и комбинации самотолисиба с энзалутамидом в этом исследовании для II фазы исследования рассматривалась доза самотолисиба 200 мг два раза в день.

Фаза II - В целом, у 127 (98,4%) пациентов наблюдалось по крайней мере 1 НЯ как в группе самотолисиба с энзалутамидом, так и в группе плацебо и энзалутамида, у 88,4% пациентов наблюдалось по крайней мере 1 событие, связанное с приемом препарата, и у 29,5% наблюдались НЯ со степенью CTCAE ≥3. Наиболее распространенными НЯ, возникающими при лечении (ПВЛНЯ) по классам систем органов, были желудочно-кишечные расстройства (81,7%), общие нарушения и нарушения в месте введения (74,6%), а также нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани (57,0%). Утомляемость (63,1%), диарея (61,5%) и тошнота (58,5%) были наиболее частыми НЯ в группе самотолисиба плюс энзалутамида, тогда как утомляемость (56,3%), тошнота (39,1%) и анемия (29,7%) были наиболее частыми НЯ. обычно наблюдается в группе плацебо плюс энзалутамид. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 19,4% пациентов, при этом у 3,1% пациентов наблюдались СНЯ, связанные с применением препарата. Семнадцать (13,2%) пациентов в обеих группах лечения прекратили лечение из-за НЯ (Таблица 2). Семь (5,4%) пациентов умерли в течение 30 дней после прекращения лечения. В группе самотолисиба с энзалутамидом и 3 (2,3%) летальных исходов в группе плацебо с энзалутамидом из-за нежелательных явлений, включая по одному случаю сепсиса, анемии с фибрилляцией предсердий и повышенным уровнем тропонина I, а также внутричерепного кровоизлияния, не наблюдалось. Остальные 4 пациента умерли от основного заболевания. Примечательно, что распространенность событий, связанных с глюкозой, была низкой. TEAE 1-й и 2-й степени гипергликемии наблюдались у 4 (6,2%) пациентов и 2 (3,1%) пациентов в группе самотолисиба плюс энзалутамид и у 5 (7,8%) пациентов и 1 (1,6%) пациента в группе плацебо плюс энзалутамид соответственно. Средний уровень HbA1c не увеличивался с течением времени в группе экспериментального лечения (данные не показаны).

Исследовательские биомаркеры

Оценки варианта AR-v7 были выполнены на 122 исходных образцах плазмы с использованием качественной отчетности. Распространенность AR-v7 на мРНК экзосом плазмы в анализе qPCR на исходном уровне составляла 14%. В общей сложности 9 (13,8%) и 8 (12,5%) пациентов в группах самотолисиб плюс энзалутамид и плацебо плюс энзалутамид соответственно имели AR-v7-положительные результаты. И наоборот, 51 (78,5%) пациент в группе самотолисиба плюс энзалутамид и 54 (84,4%) пациента в группе плацебо плюс энзалутамид имели отрицательные результаты по AR-v7. Среди пациентов с отрицательным статусом по AR-v7 медиана rPFS была значительно выше в группе самотолисиба плюс энзалутамида по сравнению с группой плацебо (13,2 месяца против 5,3 месяца; ОР 0,52; 95% ДИ 0,28–0,95; P = 0,03 ;Рис. 4А). Среди пациентов с AR-v7-положительным статусом не наблюдалось существенной разницы в медиане rPFS между группами самотолисиб плюс энзалутамид и плацебо плюс энзалутамид (5,5 месяцев против 3,6 месяцев; ОР 0,99; 95% ДИ 0,27–3,63; P = 0,99;Рис. 4Б).

Оценка статуса PTEN методом ИГХ проводилась на 90 архивных мягких опухолевых тканях, собранных у пациентов II фазы. Среднее время между сбором архивных образцов тканей и началом лечения составило 4,6 года (≤1 года – >10 лет; дополнительный рисунок S2), при этом 71 образец был получен от локализованного заболевания до АДТ и 19 образцов от метастатического заболевания (дополнительная таблица S1). ). Из 90 пациентов, у которых образцы тканей были окрашены методом ИГХ, у 30 (33,3%) пациентов были опухоли с потерей PTEN ( n = 23 первичных и n = 7 метастатических поражений), из них 18 (27,7%) пациентов находились на терапии самотолисибом плюс энзалутамидом. и 12 (18,8%) находились в группе плацебо плюс энзалутамид. Среди пациентов с опухолями без потери PTEN медиана rPFS составила 13,2 месяца в группе самотолисиба с энзалутамидом по сравнению с 3,6 месяца в группе плацебо с энзалутамидом (ОР 0,49; 95% ДИ 0,22–1,08; P = 0,07 ;Рис. 5А). Среди пациентов с утратой PTEN медиана rPFS составила 7,2 месяца в группе самотолисиба плюс энзалутамид по сравнению с 4,5 месяца в группе плацебо плюс энзалутамид (ОР 0,66; 95% ДИ 0,25–1,72; P = 0,40 ;Рис. 5Б).

Обсуждение

Это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало, что самотолисиб можно комбинировать с энзалутамидом с приемлемым профилем токсичности и умеренным улучшением ВБП (ПСА, рентгенография и смерть) и рПФС (рентгенография и смерть) у пациентов с мКРРПЖ с прогрессированием рака, принимавших абиратерон.

Самотолисиб — новый ингибитор PI3k/mTOR с прерывистым целевым ингибированием, приводящим к мощной противоопухолевой активности in vivo . Потенциальным преимуществом периодического ингибирования «быстрое включение/выключение» является улучшение клинической переносимости и снижение резистентности. Оценка профиля НЯ и результатов с помощью биомаркера позволила глубже понять его клиническую активность.

Поскольку энзалутамид является индуктором CYP3A4, а самотолисиб — субстратом CYP3A4, комбинация самотолисиба с энзалутамидом продемонстрировала увеличение кажущегося клиренса и снижение AUC по сравнению с монотерапией. Несмотря на это снижение экспозиции самотолисиба при назначении в сочетании с энзалутамидом, наблюдаемые AUC, Cmax и t 1/2 при дозе 20 мг два раза в день считались в пределах эффективного диапазона. При монотерапии в рамках фазы I исследования фармакологические параметры самотолисиба, включая AUC, Cmax и t 1/2 , были сходными в этой популяции рака простаты по сравнению с данными, представленными в исследовании фазы I. Аналогичные результаты наблюдались во II фазе исследования бупарлисиба. Авторы предположили, что при одновременном применении бупарлисиба с энзалутамидом наблюдались недостаточные уровни препарата, что ограничивало активность и, следовательно, эффективность. Другое исследование капивасертиба фазы I продемонстрировало снижение концентрации капивасертиба в среднем на 40% при применении с энзалутамидом. Среднее значение AUC энзалутамида соответствовало сообщенным данным, что указывает на то, что назначение самотолисиба не повлияло на ФК энзалутамида.

Это исследование достигло своей первичной конечной точки PCGW2-ВБП, продемонстрировав более длительную ВБП для самотолисиба в сочетании с энзалутамидом по сравнению с плацебо в сочетании с энзалутамидом. Несмотря на небольшие абсолютные различия в медиане и небольшой размер выборки, общий ОР был статистически значимым. Хотя это исследование априори не было рассчитано на оценку rPFS, первичная конечная точка была подтверждена более длительным медианным rPFS в группе самотолисиба плюс энзалутамида. Первоначальное решение использовать комбинированную конечную точку с ПСА в качестве части анализа было принято для ускорения оценки эффективности скринингового исследования фазы II; мы не рекомендуем это для будущих исследований.

В этом исследовании наблюдалась клинически значимая задержка rPFS у пациентов с отрицательным статусом AR-v7. Интересно, что эффекты лечения с улучшением rPFS наблюдались без изменений уровней PSA. Это предполагает, что показатели на основе ПСА для оценки эффективности мощного ингибирования АР при лечении мКРРПЖ после абиратерона не должны использоваться в качестве единственного показателя. Исследовательский биомаркер предполагает, что комбинация самотолисиб плюс энзалутамид была более эффективной, чем плацебо плюс энзалутамид, у пациентов с отрицательным результатом на AR-v7 - состояние заболевания, при котором гормональная терапия второй линии с большей вероятностью будет иметь активность. Более того, оказалось, что у пациентов без потери PTEN, получавших самотолисиб плюс энзалутамид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс энзалутамид, также наблюдалась задержка прогрессирования, измеряемая по rPFS. Напротив, исследование II фазы абиратерона плюс ипатасертиб и последующее рандомизированное исследование III фазы продемонстрировали улучшение rPFS по сравнению с абиратероном плюс плацебо у пациентов с опухолями с потерей PTEN по оценке ИГХ. Расхождение в этих результатах может быть связано с возрастом доступных архивных образцов тканей (которые могут недооценивать фактическую биологию пациента на момент сбора), гетерогенностью опухоли (которая усугубляется получением биопсии только из одного участка) и небольшими размерами. Последнее произошло из-за того, что метод валидировался только для мягких тканей (первичное или метастатическое заболевание) и не выявил метастазов в костях. В отличие от данных по ипатасертибу, где польза больше у пациентов с потерей PTEN, примечательно, что самотолисиб также обладает активностью за счет ингибирования ДНК-PK, и это может объяснить пользу, наблюдаемую у пациентов с интактным PTEN. Более того, данные убедительно свидетельствуют о том, что самотолисиб не преодолевает резистентность, связанную с AR-v7.

Результаты применения комбинации самотолисиб + энзалутамид представляют особый интерес, поскольку медиана rPFS, равная 10,2 месяца, в группе самотолисиба + энзалутамида выгодно отличается от результатов исследования CARD. В частности, в группе смены гормонов на абиратерон или энзалутамид после приема другого гормонального препарата плюс доцетаксел медиана rPFS составляла 3,7 месяца, что приблизительно соответствует 5,5 месяцам в группе плацебо плюс энзалутамид в этом исследовании.

Профиль безопасности самотолисиба в сочетании с энзалутамидом соответствует предыдущим сообщениям о самотолисибе и энзалутамиде в качестве отдельных препаратов. Как показала одинаковая интенсивность дозы энзалутамида как в группе лечения, так и в группе плацебо, прием самотолисиба не влиял на дозировку энзалутамида. Гипергликемия является известным эффектом класса ингибиторов PI3K; однако, как и в исследовании фазы I самотолисиба, в этом исследовании наблюдались редкие и легкие случаи гипергликемии. Возникающие при лечении нежелательные явления гипергликемии не различались в разных группах исследования, предположительно из-за короткого периода полувыведения самотолисиба и способности периодически воздействовать на PI3K, в отличие от других ингибиторов PI3K . Также возможно, что мы не наблюдаем выраженного эффекта глюкозы, хотя наблюдаем некоторую клиническую активность, поскольку самотолисиб также действует через путь ДНК-PK, а не только через путь PI3K . Аналогичным образом, другой часто наблюдаемый НЯ, мукозит, не часто наблюдался у пациентов, получавших самотолисиб. Отсутствие DLT поддержало дальнейшее развитие самотолисиба два раза в день в качестве потенциального ингибитора множества путей, способствующих развитию рака. Энзалутамид обладает сильным клиническим потенциалом межлекарственного взаимодействия в качестве индуктора CY3A4, что может снизить эффективность одновременно принимаемых лекарств. Однако самотолисиб смог сохранить клинически значимое воздействие в сочетании с энзалутамидом. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить потенциальные механизмы, лежащие в основе этого открытия.

При интерпретации этих результатов следует учитывать некоторые ограничения этого исследования. В этом исследовании не проводился предварительный отбор пациентов на основе биомаркеров, значимых для пути заболевания. Данные о выживаемости после протокольной терапии не собирались, поэтому на данный момент нет данных об общей выживаемости. Следует также отметить, что работа по биомаркерам носит исследовательский характер и требует подтверждения в будущих исследованиях.

Выводы

Комбинация самотолисиба с энзалутамидом значительно улучшила ВБП у пациентов с мКРРПЖ с прогрессированием рака на фоне терапии абиратероном. Кроме того, польза от комбинации rPFS оказалась наиболее выраженной у пациентов с отрицательным статусом AR-v7, что указывает на то, что самотолисиб может усиливать активность энзалутамида в условиях постабиратерона, особенно когда заболевание, вероятно, все еще в некоторой степени зависит от терапии AR-v7. Передача сигналов AR и большая вероятность пользы от стратегии переключения гормонов. Более того, результаты этого исследования показали, что усиление активности мощного прямого ингибирования АР при постабиратероне мКРРПЖ наряду с ингибированием компенсаторных онкогенных путей может быть более эффективным у пациентов, которые, вероятно, будут реагировать на ингибирование АР. Однако для пациентов с более клеточно-автономным заболеванием могут потребоваться другие стратегии преодоления механизмов резистентности, связанных с наличием AR-v7.

Софосбувир и велпатасвир для пациентов, ранее не получавших лечения, и опытных пациентов.
Этап лечения	Генотип	Рекомендация
Начальное лечение хронического гепатита С	1, 2, 3, 4, 5, 6	Продолжительность лечения 12 недель для пациентов с генотипами 1–6, включая пациентов с компенсированным циррозом печени.
Повторное лечение хронического гепатита С	1, 2, 3, 4, 5, 6	Опыт лечения, включая компенсированный цирроз печени с генотипами HCV 1a, 1b и 2, будет длиться 12 недель. Генотип 3 ВГС: общая продолжительность лечения рибавирином в зависимости от веса, независимо от состояния цирроза. Генотипы HCV 4, 5, 6: опыт лечения. , включая компенсированный цирроз печени, необходимо 12 недель приема рибавирина в зависимости от веса.